“鱼翅风波”与埃索美拉唑|老梁说药
仙人掌
摄影：梁贵柏
撰文：梁贵柏
你千万别以为老梁今天要替动物保护组织作宣传，倡导全面禁止鱼翅的捕捞和食用。可是如果我告诉你，在制药界还真的有过一个饱受争议的“鱼翅行动”，你信吗？
“鱼翅行动”
上回我们说到重磅大药奥美拉唑一炮而红，在5年之中为阿斯利康狂挣了200多亿美元（《研发客》144期）。到了1994年，庆功的宴席还没散尽，忧患意识已经在公司上下弥漫开来：2001年4月奥美拉唑的专利保护期过后，这每年40多亿美元的巨大财务缺口拿什么来补呢？为此，阿斯利康启动了代号为“鱼翅（Shark Fin）”的行动计划。
为了确保奥美拉唑专利过期之后有新的迭代产品来弥补，阿斯利康组成了庞大的“鱼翅”行动计划团队，成员来自法务、市场、研发等多个部门，经过反复多次的头脑风暴（Brainstorming）之后，列出了50多种不同的奥美拉唑2.0方案，其中包括二代创新、组合用药、改良剂型、缓释配方等等，可以说能想到的都列进去了。
一般来说，像质子泵这样重要的靶点，大公司在候选药物1.0进入临床开发之后是一定会有后备项目的，可以用来及时补救临床试验中可能出现的意外结果。如果临床开发进展顺利，项目团队一般会及时调整方向，根据临床的信息反馈，研发迭代产品2.0，以保证自己在这个靶点上的领先地位。但是与原研项目相比，公司对后备项目的投入一般都会有所削减，毕竟方向明确，而且未知的东西少了很多嘛。
所以阿斯利康有奥美拉唑的后备项目是很正常的，但是将一个后备项目冠以特殊的代号，并有大量的资源投入就不那么正常了，这已经是公司应对危机而启动的应急行动计划了。
“踏破铁鞋”
2001年，“鱼翅行动”大获成功，就在奥美拉唑专利过期之前的一个月（3月），阿斯利康的迭代产品埃索美拉唑（Exomeprazole，亦称Nexium）摆上了美国各大药房的货架。为了保护新上市的埃索美拉唑的销售不受奥美拉唑专利到期之后的仿制药侵蚀，阿斯利康在其后的一年中投入了高达5亿美元的市场和广告费用，使得埃索美拉唑很快成为全美最畅销的处方药之一。
你肯定要问：“鱼翅行动到底是如何造就了奥美拉唑2.0？”说起来真叫是“踏破铁鞋无觅处，得来全不费功夫”：埃索美拉唑与它的前身奥美拉唑竟然是一样的化学分子！了解到真相的舆论界即刻大哗，纷纷指责阿斯利康不好好研究新药，而是把专利即将到期的旧药改头换面，进行商业炒作。
一时间，埃索美拉唑成了制药工业哄抬药价、蒙骗大众的活靶子，华尔街日报撰文指出，“奥美拉唑（迭代）事件，其实在整个制药行业反复地发生，从根本上解释了为什么即使在没有通货膨胀的时期处方药价仍每年上涨17%。”
这是怎么回事呢？
“双手互搏”
原来大部分以碳原子为基础的有机化合物都有一个特点，它们都可以被分为左手型和右手型两种。顾名思义，它们就像人的两只手一样互成镜像，却又不能重叠，这种性质被称为“手性（chirality）”。
如果你留心一下就会发现，现实生活中手性其实是处处可见、非常普遍的，比如右脚和左脚的两只鞋子就是互为镜像却不能互换的，向右开的门和向左开的两扇门也是不能互换的。手性的分子有一个共性，它们的晶体或者溶液都能使光线发生偏转，称为“旋光性”。一对互成镜像的手性分子被称为“对映体（enantiomer）”，如果其中一个分子将光线向右偏转某个角度（右旋分子），那么它的对映体（左旋分子）就一定会将光线向反方向偏转同样的角度。不难想象，将等量的对映体混在一起，它们的旋光性正好相互抵消，光线通过时就不会发生偏转，所以被称为“外消旋体（racemate）”（猜猜看，内消旋体①是啥东西？）。第一代质子泵抑制剂奥美拉唑其实不是单一的分子，而是一对外消旋体。
外消旋体奥美拉唑并不是一个特例，直到上世纪八、九十年代，绝大多数上市的手性药物都是外消旋体。但是，生物（包括人）体内的手性分子大多不是外消旋体，它们不是左旋的（比如氨基酸）就是右旋的（比如葡萄糖）。常识告诉我们，自己的右手可以握住对方的右手，却不能与对方的左手很好地相握，互为镜像的对映体在与非消旋的手性生物分子发生作用时的结果通常也是不一样的。
既然奥美拉唑是一对外消旋体，那么只要把其中的两个对映体分开，选出一个活性高、药效好的不就实现迭代了吗？阿斯利康的“鱼翅行动”正是这么做的，埃索美拉唑就是外消旋体奥美拉唑所含的两个对映体中的左旋体，好像顺理成章。
但是事情没那么简单，媒体的指责也不是空穴来风。
“斩手”之后
上次（《研发客》144期）我们讲过，包括奥美拉唑在内的所有质子泵抑制剂都是前体药，本身没有药效，只有在体内发生一系列化学变化，生成一个活性中间体之后才能奏效。关键问题来了：这个活性中间体是非手性的。在从前体药到活性中间体的转变过程中，这些分子无一例外都被“斩手”了（失去了手性），所以这两个对映体的有效成份又是完全一样的。那你可能会推断：它们的药效也应该是完全一样的。
但是阿斯利康“头对头”的临床数据却显示：用药两个月后，埃索美拉唑的溃疡愈合率是90%，而奥美拉唑只有87%。这又是为什么呢？因为在被“斩手”之前，两个对映体在非消旋的人体里的代谢会有所不同，生物利用度也就不一样，所以药效是可能会有一些差别的。话说回来，除非是很特殊的情况，一般这么小的差别是可以通过剂量和剂型的调整来弥补的。
如今，外消旋体药物上市已经不太可能了，你必须把它们拆分成两个对映体，然后挑出一个好的。可就在2009年，也就是1995年上市的外消旋体药物兰索拉唑（Lansoprazole）的专利到期之际，其东家武田制药也及时推出了右兰索拉唑（Dexlansoprazole）。从名字上你一定能猜到它是个啥东西，我就不多说了。
①内消旋体：一个分子（内）的一半与另一半互为镜像，旋光自相抵消。
文字编辑：胡小洁
研发客｜老梁说药系列
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